Keytruda，帕博麗珠單抗的商品名，在癌癥治療醫(yī)生和患者口中，它常被簡(jiǎn)稱為“K藥”。它還有另一個(gè)稱呼，癌癥“神藥”。
神在哪?
超出人們固有的“對(duì)癥下藥”的傳統(tǒng)認(rèn)知，K藥的神就神在他是全球首個(gè)被批準(zhǔn)的，不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標(biāo)志物進(jìn)行治療選擇的藥物，成人和兒童均可服用。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，無(wú)論患者所罹患的癌癥種類如何，只要符合K藥的適用條件，K藥就能找到自己的用武之地，童叟無(wú)欺。
但對(duì)于我國(guó)而言，始終沒(méi)有可與神藥匹敵的類似藥上市。近日(4月22日)，這一格局發(fā)生了些許改變。
我國(guó)生物制藥公司復(fù)宏漢霖公布消息。其自主研制的創(chuàng)新型PD-1抑制劑斯魯利單抗注射液(HLX10)針對(duì)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(Microsatellite Instability-High, MSI-H)實(shí)體瘤適應(yīng)癥的上市注冊(cè)申請(qǐng)(NDA)正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)受理，并擬納入優(yōu)先審評(píng)程序，有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)治療MSI-H實(shí)體瘤的抗PD-1單抗。
專有名詞過(guò)多，我來(lái)為諸君答疑解惑。
捕捉逃逸的腫瘤
你了解自己身體內(nèi)部的運(yùn)轉(zhuǎn)規(guī)律嗎?它自成一派。
我們自身的免疫系統(tǒng)是人體抵抗各種感染的天然防線，當(dāng)病毒入侵，免疫系統(tǒng)就會(huì)調(diào)集精兵悍將(T細(xì)胞)與敵人展開(kāi)廝殺。
這隱藏技能給科學(xué)家提了個(gè)醒，我們是否可以調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)的力量，包抄圍剿癌細(xì)胞?當(dāng)設(shè)想走進(jìn)現(xiàn)實(shí)，它被稱為免疫療法。
想要了解它，我們要先明確一個(gè)問(wèn)題，人為什么會(huì)得癌癥?
人體就像由一個(gè)個(gè)細(xì)胞組成的社區(qū)。每個(gè)細(xì)胞照章行事，知道何時(shí)該生長(zhǎng)分裂，也知道怎樣和別的細(xì)胞結(jié)合，形成組織和器官。而構(gòu)建不同組織的“圖紙”，就是基因。
一旦社區(qū)細(xì)胞“謀反”了，不遵照規(guī)章制度開(kāi)始瘋狂生長(zhǎng)，就會(huì)形成腫瘤。
惡性腫瘤就是癌癥，與之相對(duì)的是良性腫瘤。腫瘤是指機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部主治的細(xì)胞異常增生而形成的局部腫塊?？梢园阉斫獬杉?xì)胞的生長(zhǎng)偏離了正常的軌道，跳出了固有規(guī)律。
良性腫瘤容易清除干凈，一般不轉(zhuǎn)移、不復(fù)發(fā)，對(duì)器官、組織只有擠壓和阻塞作用。但惡性腫瘤還可以破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能，引起壞死出血合并感染，患者最終可能由于器官功能衰竭而死亡。
人體幾乎每個(gè)部位都可能遭受癌癥侵害。本來(lái)，人體這個(gè)生物機(jī)器運(yùn)行得天衣無(wú)縫，然而癌癥改變了這種情形，它的任務(wù)就是破壞。如果繼續(xù)下去，就會(huì)將人體拖垮。
但是，腫瘤不像病毒，不是體外入侵者，它的成分和正常組織一樣，因此機(jī)體無(wú)法對(duì)它進(jìn)行識(shí)別免疫。一旦癌變細(xì)胞通過(guò)各種逃避手段逃過(guò)免疫系統(tǒng)的“監(jiān)視”、腫瘤才會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)。
腫瘤為什么會(huì)逃逸?
人體的T細(xì)胞表面存在PD-1受體，一旦它與其他細(xì)胞上的PD-1蛋白結(jié)合，便會(huì)產(chǎn)生抑制訊號(hào)，T細(xì)胞便會(huì)停止攻擊。
不僅如此，狡猾的癌細(xì)胞會(huì)在表面表達(dá)PD-L1蛋白，PD-1和PD-L1之間就像鑰匙和鎖，一旦相遇便會(huì)緊密結(jié)合。
當(dāng)T細(xì)胞上的PD-1受體與之結(jié)合后結(jié)合后，T細(xì)胞如死水一般，失去了自身功能，不會(huì)對(duì)癌細(xì)胞展開(kāi)攻擊。
那么，如果把上述過(guò)程一刀阻隔，我們將覆蓋在腫瘤身上“隱形斗篷”拿掉，再給免疫系統(tǒng)配備一個(gè)望遠(yuǎn)鏡，讓它能準(zhǔn)確“監(jiān)視”腫瘤細(xì)胞的一舉一動(dòng)，隨后再舉兵對(duì)其展開(kāi)“殲滅計(jì)劃”，癌癥是否就不再那么令人生畏?
這就是復(fù)宏漢霖候選藥物的主要原理，也是腫瘤免疫療法的作用路徑，目前，正在開(kāi)展2項(xiàng)單藥及8項(xiàng)聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)。
樂(lè)與憂，解與救
但人類似乎還是高興得太早了，PD-1并不完美。
實(shí)際上只有約20%～40%的患者能夠從PD-1抑制劑治療中獲益，這讓免疫療法在應(yīng)用于更廣大的病人群體時(shí)依然存在重重困難。
首先，不同腫瘤的PD-L1表達(dá)不同;其次，PD-L1的表達(dá)可能會(huì)隨著治療的進(jìn)展而發(fā)生改變。最重要的是，即便在PD-L1表達(dá)低的病人群體中，僅單純地使用PD-L1表達(dá)這單一生物標(biāo)志物，也存在錯(cuò)失治療良機(jī)的危險(xiǎn)。
再此基礎(chǔ)上，一個(gè)嶄新生物標(biāo)記物誕生，微衛(wèi)星不穩(wěn)定型。
如果將人體內(nèi)細(xì)胞比作一個(gè)微小宇宙的話，呈現(xiàn)雙螺旋的DNA或許可以算是太陽(yáng)系。編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)基因只占很少的一部分(10%～20%)，這些片段猶如水金地火木土這樣的行星。
而DNA中絕大部分是重復(fù)的堿基序列，就像各種衛(wèi)星一樣圍繞著這些結(jié)構(gòu)基因。
微衛(wèi)星(Microsatellite)就是其中短的串聯(lián)重復(fù)序列，約占人類基因的10%。但是，一旦這些重復(fù)序列發(fā)生惡意的突變，那么細(xì)胞就會(huì)發(fā)生癌變。
隨著隨著突變程度的加深，微衛(wèi)星的變化又被分為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H, MSI-high)，低衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-L, MSI-low)和微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)三類。
復(fù)宏漢霖的候選藥物即針對(duì)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型。
根據(jù)復(fù)宏漢霖官方記載，微衛(wèi)星不穩(wěn)定通常由于基因的錯(cuò)配修復(fù)功能缺失，使DNA復(fù)制過(guò)程中微衛(wèi)星序列堿基插入或錯(cuò)配，造成錯(cuò)誤堿基累積所致。
高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定常發(fā)生在多個(gè)癌種中，如子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、卵巢癌等，適用癌種范圍廣泛，將成為K神藥的有利競(jìng)爭(zhēng)者。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記載，K神藥一線治療5年總生存率(OS)為23.2%(患者101例);其中PD-L1高表達(dá)的患者(腫瘤表達(dá)評(píng)分[TPS])≥50%)，效果更好，達(dá)到29.6%;
非一線治療，從治療開(kāi)始計(jì)算，5年OS為15.5%(患者449例);其中PD-L1高表達(dá)的患者，5年OS為25.0%。
未來(lái)，且看中國(guó)“新神藥”的詳細(xì)數(shù)據(jù)能夠達(dá)到什么水平。
而有研究顯示MSI-H在所有癌種中的發(fā)生率約為14%，該類患者通常對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑有較高的應(yīng)答率。這讓MSI-H也越來(lái)越成為預(yù)測(cè)實(shí)體瘤患者免疫治療效果的重要生物標(biāo)志物。
也就是說(shuō)，一旦若患者被檢測(cè)出這一腫瘤標(biāo)志物呈陽(yáng)性且符合治療標(biāo)準(zhǔn)，即可進(jìn)行相應(yīng)的腫瘤免疫治療。
目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)PD-1靶點(diǎn)藥物用于治療既往一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤及一、二線MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌等適應(yīng)癥，我國(guó)尚未有針對(duì)MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤獲批的抗PD-1單抗，治療需求遠(yuǎn)未被滿足。
因此，一旦復(fù)宏漢霖的藥物成功上市，這不僅僅是我國(guó)免疫療法技術(shù)水平又一次進(jìn)步的見(jiàn)證，隨著更多的藥物涌入市場(chǎng)，藥價(jià)會(huì)隨之降低，患者也會(huì)因此獲益。而中國(guó)單抗市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)更加激烈。
要知道，PD-1的增長(zhǎng)勢(shì)頭始終不減。在2020年全球暢銷藥TOP20中，K藥名列第二，銷售額達(dá)到143.8億美元，相比2019年的110.84億美元增長(zhǎng)近30%。
需求之下，我國(guó)的眾多開(kāi)始圍繞適應(yīng)癥布局與時(shí)間賽跑，PD-1競(jìng)爭(zhēng)已趨白熱化。
無(wú)論如何，站在人類抗癌史的大山向下俯瞰，免疫療法才剛剛開(kāi)始。這個(gè)開(kāi)始，同樣在改寫著歷史。
